Fettleibigkeit ist ein großes Problem
für die öffentliche Gesundheit. Jedes Jahr sterben Millionen Menschen
an mit Adipositas verbundenen Krankheiten wie Diabetes und
Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Das Neuropeptid Y (NPY) ist der stärkste
Stimulator für die Essensaufnahme, dessen Wirkung vor allem durch den
Y1-Rezeptor (Y1R) vermittelt wird. Daher dient Y1R als ein wichtiger
Medikamentenansatzpunkt für viele menschliche Erkrankungen wie
Adipositas, Typ-2-Diabetes und das metabolische Syndrom. Die
klinische Nutzung von Y1R-Liganden wurde jedoch bisher durch eine
geringe Potenz und Selektivität, schlechte Gehirngängigkeit und
fehlende orale Bioverfügbarkeit behindert.
Nun haben vor Kurzem Wissenschaftler des Shanghai Institute of
Materia Medica (SIMM) und der Chinese Academy of Sciences (CAS) in
Zusammenarbeit mit mehreren Gruppen aus Deutschland, den USA, China
und Schweden die hochauflösenden Atomstrukturen des menschlichen Y1R
gebunden an zwei strukturell vielfältige Antagonisten UR-MK299 und
BMS-193885 festgestellt. Dies ergab eine detaillierte molekulare
Karte von Y1R und unschätzbare Erkenntnisse zum Verständnis der
Pharmakologie des NPY-Rezeptors. Die entsprechende Studie wurde
kürzlich in Nature veröffentlicht.
Darin offenbaren die Y1R-Strukturen erstmals die molekularen
Details eines NPY-Rezeptors, der sich auf atomarer Ebene an seinen
Liganden bindet, und liefern so eine genaue Vorlage für ein auf Y1R
abzielendes Wirkstoffdesign. Die Strukturen zusammen mit der
Mutagenese, Ligandenbindung und Signalstudien veranschaulichen die
Bindungsmodi von Y1R an verschiedene Antagonisten und die molekularen
Mechanismen der Ligandenselektivität bei unterschiedlichen
NPY-Rezeptoren. Diese Erkenntnisse eröffnen neue Möglichkeiten für
die Medikamentenforschung gegen Adipositas.
Auf der Grundlage der Y1R-Struktur führten die Forscher
umfangreiche Studien durch, wie unter anderem ergänzende Mutagenese,
Zellsignale, Magnetresonanztomografie, molekulares Docking und
photoinduzierte Vernetzung. Die Ergebnisse liefern Erkenntnisse über
das Bindungsverhalten des endogenen Agonisten NPY an Y1R, wobei
erstmals die Bindungsstelle des NPY N-Terminus, der kritisch für die
Rezeptorselektivität ist, in Y1R ermittelt wurde. Dieses neu
gewonnene Wissen über Y1R erweitert unser Verständnis über die
NPY-Rezeptor-Signalübertragung und schafft eine Grundlage für die
strukturbasierte Medikamentenforschung, die auf diesen physiologisch
wichtigen Rezeptor abzielt.
Foto: https://mma.prnewswire.com/media/679221/Neuropeptide_Y_recep
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