- Der Sigma-1-Rezeptor (S1R) stellt ein wichtiges Entwicklungsziel für
innovative Medikamente zur Behandlung von neuropathischen Schmerzen dar, für die
dringend neue Medikamente benötigt werden.
- Das von ESTEVE entwickelte E-52862 ist ein potentes, hochselektives NCE mit
einem neuartigen Wirkmechanismus (S1R Antagonismus) und wird derzeit für die
Behandlung von Schmerzen ausgewertet.
- In Studien, die bislang in präklinischen Modellen durchgeführt wurden, wurde
eine direkte Beziehung zwischen der Dosis von E-52862, der Menge von E-52862, die mit
dem S1R im Gehirn interagierte, und der analgetischen Aktivität (der
schmerzlindernden Wirkung) demonstriert.
- Wichtig ist, dass in diesen Modellen die schmerzlindernde Wirkung von E-52862
auch bei wiederholter Behandlung anhielt.
- E-52862 hat ein streng kontrolliertes Phase-I-Programm abgeschlossen, das an
mehr als 300 Probanden durchgeführt wurde. Die Ergebnisse zeigen gute Sicherheit und
Verträglichkeit sowie die pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Profile.
- Klinische Studien der Phase II zur Bewertung von E-52862 sind im Gange.
ESTEVE gibt die kürzliche Veröffentlichung von wichtigen
präklinischen Daten im British Journal of Pharmacology[1] bekannt,
die zum Verständnis ihres sehr potenten und selektiven, einmal
täglich einzunehmenden S1R-Antagonisten E-52862 beitragen, der vom
Forschungs- und Entwicklungs-Team von ESTEVE (R&D) entwickelt wurde.
José Miguel Vela, PhD, verantwortlich für Arzneimittelentwicklung
und vorklinische Entwicklung bei ESTEVE, erklärte: "Diese Daten
zeigen die Rolle des E-52862 von ESTEVE, eines NCE aus unserem
Programm von Sigma-1-Rezeptor-Antagonisten, als einen neuartigen
Modulator zur Sensibilisierung und Linderung von Schmerzen. Sie
zeigen auch auf, dass das Ziel dieser neuen Verbindung, der
Sigma-1-Rezeptor, mechanistisch mit der Fähigkeit der Verbindung zur
Schmerzlinderung korreliert."
Schlüsseldaten in der Publikation heben die pharmakologische
Aktivität des selektiven S1R-Antagonisten E-52862 hervor, der in
verschiedenen präklinischen Modellen des Schmerzes auf das
Zentralnervensystem (ZNS) einwirkt. Wichtig ist, dass die Daten die
sehr gezielte Wirkungsweise (Mode of Action, MOA) des E-52862
speziell auf die S1R in Bezug auf die ausgewerteten Schmerzmodelle
aufzeigen, d. h. dass die normale Wahrnehmung und Empfindungen
unbeeinflusst bleiben. Darüber hinaus blieb nicht nur die
Schmerzlinderung bei wiederholter Verabreichung des E-52862 aufrecht,
sondern in bestimmten Modellen wurde im Laufe der Zeit eine gewisse
Verbesserung beobachtet; diese beruht wahrscheinlich auf dem MOA von
E-52862 und nicht auf Änderungen der Konzentrationen von E-52862 im
Plasma und im Gehirn, die nach der Einzelverabreichung und der
wiederholten Verabreichung von E-52862 ähnlich waren.
Eine enge Korrelation wurde zwischen dem Mass, in dem E-52862 in
der Lage war, in das Gehirn einzudringen und sich mit den S1R im ZNS
zu verbinden, und der Ebene der Schmerzlinderung durch E-52862
beobachtet. In Studien der Erregbarkeit des ZNS wurde festgestellt,
dass E-52862 deutlich die Verstärkung der Nachricht
(Hyperexzitabilität) von Schmerzsensoren reduziert, ohne dabei auf
Fasern einzuwirken, die nicht mit dem Schmerzempfinden
zusammenhängen, sondern andere Arten von Sinnesreizen übertragen.
S1R moduliert auch einen weiteren Rezeptor - einen Mu-Opioid -
und wirkt sich auf dessen Aktivität aus. Dadurch kann E-52862 die
schmerzlindernden Wirkungen von Opioiden verstärken (Potenzierung der
Opioid-Analgesie), ohne Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Opioiden
zu erhöhen.
Das Phase-I-Programm mit E-52862 ist abgeschlossen und erstreckte
sich auf über 300 Probanden (über 250 davon erhielten E-52862).
Ergebnisse des Programms zeigen gute Sicherheit und Verträglichkeit
sowie die pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Profile aller
getesteten Dosierungen von E-52862 auf.
Heute konzentriert sich das klinische Studienprogramm in Bezug
auf E-52862 von ESTEVE auf die Schmerzbehandlung - wobei sowohl
neuropathische Schmerzen als auch die Potenzierung der
Opioid-Analgesie im Mittelpunkt stehen. Das klinische Studienprogramm
der Phase II für E-52862 begann Anfang 2012.
E-52862, dessen MOA sowohl eine Neuerung als auch eine Ergänzung
zum MOA anderer Schmerzmittel darstellt, könnte ein dringend
benötigtes Zusatzangebot zu zukünftigen Schmerzbehandlungs-Optionen
sein, wobei diese Option je nach der patientenspezifischen und
klinischen Indikation vielleicht sowohl als Monotherapie als auch in
Kombination mit anderen schmerzlindernden Verbindungen genutzt werden
könnte.
Über ESTEVE
ESTEVE ist eine führende Unternehmensgruppe im Bereich der
pharmazeutischen und chemischen Industrie mit Sitz in Barcelona,
Spanien, und einer bedeutenden internationalen Präsenz. Seit seiner
Gründung im Jahr 1929 strebt ESTEVE nach Exzellenz im
Gesundheitsbereich und konzentriert seine Bemühungen auf innovative
Forschung und die Entwicklung neuer Arzneimittel für ungedeckte
medizinische Bedürfnisse durch modernste Wissenschaft und
glaubwürdige, beweisbasierte Forschung. ESTEVE hat einen starken
Partnerschaft-Ansatz bei Arzneimittelforschung, Entwicklung und
Vermarktung. Das Unternehmen arbeitet sowohl selbständig als auch in
Zusammenarbeit mit anderen daran, neue, differenzierte und
erstklassige Behandlungen zu den Patienten zu bringen, die sie
benötigen. ESTEVE verfügt derzeit über ein Team von etwa 2800
Mitarbeitern und unterhält Niederlassungen und Produktionsstätten in
mehreren europäischen Ländern, den USA, China und Mexiko.
Über E-52862 und F & E in Bezug auf Schmerzbehandlung bei ESTEVE
Das hauseigene engagierte F&E-Team von ESTEVE konzentriert sich
auf die Entwicklung von neuartigen Schmerzmitteln, einem Gebiet, auf
dem hoher ungedeckter medizinischer Bedarf besteht. Erhebliche
Fortschritte bei der Kenntnis der Biologie und Pharmakologie von S1R
(einem einzigartigen Protein) in den letzten Jahren haben die
Forschung beflügelt, sich mit den potenziellen Vorteilen von
S1R-Liganden bei einer Reihe von neurologischen und psychiatrischen
Erkrankungen zu beschäftigen.
Neue Daten sprechen wichtige Fragen über Modulation, MOA und
Pathophysiologie der S1R an. Die proprietäre S1R-Knockout-Maus von
ESTEVE zeigte eine direkte Rolle von S1R bei
Sensibilisierungsphänomenen auf, die neuropathischen
Schmerzmechanismen und Verhaltensweisen zugeordnet werden. E-52862
induziert eine robuste, dosisabhängige analgetische Aktivität in
mehreren vorklinischen neuropathischen Schmerzmodellen. E-52862
könnte auch mögliche Anwendungen bei anderen neurologischen und
psychiatrischen Indikationen bieten. Neben den hier gegebenen
Informationen steht ein umfangreiches vorklinisches regulatorisches
Sicherheitspaket für E-52862 zur Verfügung ( einschliesslich
Toxizitätsstudien bei Ratten, Hunden und Affen mit einer über 13
Wochen hinweg wiederholen Dosis). E-52862 verfügt auch über einen
sicheren Schutz als geistiges Eigentum.
Das Portfolio von ESTEVE in Bezug auf die Schmerzbehandlung
umfasst auch eine von einer Technologie-Plattform abgeleitete neue
Co-Crystal-Einheit (E-58425), die vom hauseigenen F&E-Team von ESTEVE
entwickelt wurde. E-58425 hat die Phase I abgeschlossen und Phase II
ist derzeit im Gange. E-58425 wird für mittelstarke bis starke, akute
und chronische Schmerzen entwickelt.
Literaturhinweis
[1]Romero L et al. Pharmacological properties of S1RA, a new
sigma-1 receptor antagonist that inhibits neuropathic pain and
activity-induced spinal sensitisation. Br J Pharmacol 9. März 2012
[vor Drucklegung in elektronischer Form publiziert]. doi:
10.1111/j.1476-5381.2012.01942.x.
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Mark Mayhew, PhD, Head of ESTEVE R&D Strategic Partnering, Tel.
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